Antagonis H -1

·         Antagonis H-1 sering pula disebut anti-histamin klasik  atau antihistamin-H-1

·         Antagonis H-1 bermanfaat untuk mengurangi gejala alergi karena musim atau cuaca.

·         Selain itu antagonis H-1 juga digunakan sebagai antiemetik, antimabuk, anti parkinson, antibatuk, sedatif, antipsikotik, dan anestesi setempat 

·         Antagonis H-1 kurang efektif untuk pengobatan asma bronchial dan schock anafilaksis.

·         Antagonis H-1 menimbulkan efek potensiasi dengan alkohol dan obat penekan syaraf pusat.

·         Efek samping antagonis H-1 antara lain mengantuk, kelemahan otot, gangguan koordinasi pada waktu tidur, gelisah, tremor, iritasi, kejang dan sakit kepala.

Struktur umum senyawa antagonis H-1

Reseptor histamin

Senyawa dapat berinteraksi dengan reseptor bila jarak N dan N⁺ rantai samping:

  Reseptor H-1   =   4,55 A^o

   Reseptor H-2    =   3,6 A^o

Subtipe reseptor histamin

Protein reseptor dalam manusia:

Reseptor H-1 : 487 asam amino, 56 kd

Reseptor H-2 : 359 asam amino , 40 kd

Reseptor H-3 : 445 asam amino, 70 kd

Reseptor H-4 : 390 asam amino,

Aktivasi reseptor H-1 oleh histamine berakibat:

1. Penurunan tahanan vaskuler perifer

2. permeabilitas venula post kapiler naik.

3. Vasokonstriksi arteri koroner dan  basilaris

4. Bronkospasme

5. Konstraksi otot polos gastrointestinal

6. Rasa sakit dan gatal pd ujung syaraf kulit

7. Pada dosis tinggi menyebabkan pelepasan katekolamin dari medulla adrenalis.

Aktivasi reseptor H-2oleh histamin berakibat:

         1. Penurunan tahanan vaskuler perifer,

         2. Vasodilatasi kulit muka,

         3. Dilatasi arteri karotis dan  pulmonaris

         4. Frekuensi dan kontraksi jantung naik

         5. Otomatisitas atrium dan ventrikal naik

         6. Bronkodilatasi

         7. Sekresi asam lambung dan pepsin

         8. Hambatan terhadap Ig E-dependen

          degranulation dari pada basofil.

Aktivasi reseptor H-3 berakibat:

1. Penghambatan terhadap  pelepasan neurotrans-   mitter (histamin) dari neuron-neuron histaminergik di otak.

2.  Hambatan pelepasan transmitter dari saraf tepi dalam sistem saraf otonom dan pleksus mienterikus

3. Pengurangan influks kalsium didalam otak dan saraf perifer.

Reseptor H-4

 Reseptor H-4 diketemukan terutama dalam jaringan intestinal, limpa, dan sel-sel aktif immun ( seperti T cell, neutrophil dan eosinophil), “ .

Reseptor H-4  diduga mempunyai peranan penting dalam pengaturan fungsi immun.

Berdasar strukturnyaantihistami  digolongkan menjadi:

            A. Eter amino alkil (etanolamin eter)

            B. Etilen diamin

            C. Turunan Propilamin

            D.  Antihistamin cincin trisiklik

A. Eter amino alkil

   Senyawa-senyawa yang paling aktif mempunyai panjang rantai dua atomC. Kuarterinisasi nitrogen rantai  samping tidak selalu menghasilkan senyawayang kurang aktif. 

Golongan ini mempunyai aktivitas antikolinergik nyata, yang mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H₁  pada sekresi eksokrin.

Efek samping pemakaian eter amino alkil tersier adalah mengantuk, sehingga dipergunakan sebagai pem-bantu tidur pada obat tanpa resep.

Golongan ini dapat mengganggu penampilan tugas pasien yang memerlukan ketahanan mental

B. Etilendiamin.

Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. 

Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.

Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.

Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis.

Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

Struktur resonansi yang menunjukkan delokalisasi elektron adalah sbb:

 Adanya penurunan kerapatan elektron pada N, menjadi kurang basis dan protonasi pada posisi ini berlangsung lambat.

C. Turunan Propilamin

        Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral.  Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat. Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁yang paling aktif. Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini. Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin.

Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin;  

E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin.

Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 A^o, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

D. Antihistamin sistem cincin trisiklik

Dua gugus aromatik dalam klas antihistamin dapat dihubungkan satu sama lain melalui penambahan atom, misalnya heteroatom seperti S atau O,  atau melalui ikatan pendek dari satu atau dua karbon.

Struktur mereka dapat digambarkan sebagai berikut :

Antihistamin trisiklik pertama kali yang poten adalah fenotiazin ( Y = S dan X = N) dan mengandung dua atau tiga atom karbon menghubungkan rantai alkil diantara nitrogen fenotiazin dan amina alifatik.

Mereka berbeda dari turunan fenotiazin antipsikotik yang mana biasanya panjang rantai tiga atom karbon dan  tidak bercabang dan  hilangnya substitusi dalam cincin aromatik.

Disamping aktivitas antihistamin yang bermanfaat, kebanyakan mempunyai aksi  sedatif dan durasinya lama.

Penggunaan lain termasuk pengobatan nausea dan vomiting dihubungkan dengan anestesi dan untuk mabok perjalanan.

 Turunan  Fenotiazin

1.Prometazin Hidroklorida USP ;Phenergan HCl; (±)-10-(2-dimetil aminopropil)fenotiazin monohidroklorida

Garam ini berupa serbuk kristalin berupa kuning muda yang larut dalam air, alcohol  dan kloroform. Selain mempunyai aktivitas sebagai antihistamin, senyawa ini juga mempunyai efek antiemetik, serta memperkuat kerja  obat analgetik dan sedatif. Memperpanjang rantai samping dan substitusi gugus  lipofilik pada posisi 2 cincin aromatik menghasilkan senyawa dengan aktivitas antihistamin yang menurun dan menaikkan sifat psikoterapetik.

Dipakai juga untuk pemakaian lokal karena mempunyai  efek anestesi lokal.

2. Trimeprazin Tartrat USP ;  Temaril tartrat; (±) - 10-(3-dimetilamino-2-metilpropil) feno-tiazin tartrat

Berupa serbuk kristal putih  yang mudah larut dalam air dan alkohol. Aksi antihistaminnya sekitar 1,5 – 5 kali prometazin.  Selain itu juga mempunyai aksi antipruritik.

3. Metdilazin Hidroklorida USP; Tacaryl Hydro- chloride ;  (±)-10-[(1-metil 3 pirolidinil)  metil] fenotiazin monohidroklorida

Berupa serbuk kristalin kehitaman dengan bau sedikit karakteristik.  Aktivitasnya sama dengan metdilazin dan diberikan secara oral untuk efek antipruritik. Absorbsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.

Pertanyaan:

1. dimana letak farmakophor dari struktur senyawa diatas ?

2. Apa nama lain dari reseptor H-1, H-2, H-3, H-4

3. apakah ada obat golongan fenotiazin yang aman bagi anak-anak? klau ada berikan contoh dan alasannya!

4. kebanyakan turunan fenotiazin tidak hanya berkerja sebagai antihistamin , berikan efek lain yang ditimbulkan dari obat turunan fenotiazin!

Saran:

1. berikanlah saran terkait materi antihidtamin diatas !