Antagonis H -1

·         Antagonis H-1 sering pula disebut anti-histamin klasik  atau antihistamin-H-1

·         Antagonis H-1 bermanfaat untuk mengurangi gejala alergi karena musim atau cuaca.

·         Selain itu antagonis H-1 juga digunakan sebagai antiemetik, antimabuk, anti parkinson, antibatuk, sedatif, antipsikotik, dan anestesi setempat 

·         Antagonis H-1 kurang efektif untuk pengobatan asma bronchial dan schock anafilaksis.

·         Antagonis H-1 menimbulkan efek potensiasi dengan alkohol dan obat penekan syaraf pusat.

·         Efek samping antagonis H-1 antara lain mengantuk, kelemahan otot, gangguan koordinasi pada waktu tidur, gelisah, tremor, iritasi, kejang dan sakit kepala.

Struktur umum senyawa antagonis H-1

Reseptor histamin

Senyawa dapat berinteraksi dengan reseptor bila jarak N dan N⁺ rantai samping:

  Reseptor H-1   =   4,55 A^o

   Reseptor H-2    =   3,6 A^o

Subtipe reseptor histamin

Protein reseptor dalam manusia:

Reseptor H-1 : 487 asam amino, 56 kd

Reseptor H-2 : 359 asam amino , 40 kd

Reseptor H-3 : 445 asam amino, 70 kd

Reseptor H-4 : 390 asam amino,

Aktivasi reseptor H-1 oleh histamine berakibat:

1. Penurunan tahanan vaskuler perifer

2. permeabilitas venula post kapiler naik.

3. Vasokonstriksi arteri koroner dan  basilaris

4. Bronkospasme

5. Konstraksi otot polos gastrointestinal

6. Rasa sakit dan gatal pd ujung syaraf kulit

7. Pada dosis tinggi menyebabkan pelepasan katekolamin dari medulla adrenalis.

Aktivasi reseptor H-2oleh histamin berakibat:

         1. Penurunan tahanan vaskuler perifer,

         2. Vasodilatasi kulit muka,

         3. Dilatasi arteri karotis dan  pulmonaris

         4. Frekuensi dan kontraksi jantung naik

         5. Otomatisitas atrium dan ventrikal naik

         6. Bronkodilatasi

         7. Sekresi asam lambung dan pepsin

         8. Hambatan terhadap Ig E-dependen

          degranulation dari pada basofil.

Aktivasi reseptor H-3 berakibat:

1. Penghambatan terhadap  pelepasan neurotrans-   mitter (histamin) dari neuron-neuron histaminergik di otak.

2.  Hambatan pelepasan transmitter dari saraf tepi dalam sistem saraf otonom dan pleksus mienterikus

3. Pengurangan influks kalsium didalam otak dan saraf perifer.

Reseptor H-4

 Reseptor H-4 diketemukan terutama dalam jaringan intestinal, limpa, dan sel-sel aktif immun ( seperti T cell, neutrophil dan eosinophil), “ .

Reseptor H-4  diduga mempunyai peranan penting dalam pengaturan fungsi immun.

Berdasar strukturnyaantihistami  digolongkan menjadi:

            A. Eter amino alkil (etanolamin eter)

            B. Etilen diamin

            C. Turunan Propilamin

            D.  Antihistamin cincin trisiklik

A. Eter amino alkil

   Senyawa-senyawa yang paling aktif mempunyai panjang rantai dua atomC. Kuarterinisasi nitrogen rantai  samping tidak selalu menghasilkan senyawayang kurang aktif. 

Golongan ini mempunyai aktivitas antikolinergik nyata, yang mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H₁  pada sekresi eksokrin.

Efek samping pemakaian eter amino alkil tersier adalah mengantuk, sehingga dipergunakan sebagai pem-bantu tidur pada obat tanpa resep.

Golongan ini dapat mengganggu penampilan tugas pasien yang memerlukan ketahanan mental

B. Etilendiamin.

Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. 

Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.

Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.

Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis.

Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

Struktur resonansi yang menunjukkan delokalisasi elektron adalah sbb:

 Adanya penurunan kerapatan elektron pada N, menjadi kurang basis dan protonasi pada posisi ini berlangsung lambat.

C. Turunan Propilamin

        Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral.  Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat. Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁yang paling aktif. Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini. Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin.

Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin;  

E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin.

Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 A^o, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

D. Antihistamin sistem cincin trisiklik

Dua gugus aromatik dalam klas antihistamin dapat dihubungkan satu sama lain melalui penambahan atom, misalnya heteroatom seperti S atau O,  atau melalui ikatan pendek dari satu atau dua karbon.

Struktur mereka dapat digambarkan sebagai berikut :

Antihistamin trisiklik pertama kali yang poten adalah fenotiazin ( Y = S dan X = N) dan mengandung dua atau tiga atom karbon menghubungkan rantai alkil diantara nitrogen fenotiazin dan amina alifatik.

Mereka berbeda dari turunan fenotiazin antipsikotik yang mana biasanya panjang rantai tiga atom karbon dan  tidak bercabang dan  hilangnya substitusi dalam cincin aromatik.

Disamping aktivitas antihistamin yang bermanfaat, kebanyakan mempunyai aksi  sedatif dan durasinya lama.

Penggunaan lain termasuk pengobatan nausea dan vomiting dihubungkan dengan anestesi dan untuk mabok perjalanan.

 Turunan  Fenotiazin

1.Prometazin Hidroklorida USP ;Phenergan HCl; (±)-10-(2-dimetil aminopropil)fenotiazin monohidroklorida

Garam ini berupa serbuk kristalin berupa kuning muda yang larut dalam air, alcohol  dan kloroform. Selain mempunyai aktivitas sebagai antihistamin, senyawa ini juga mempunyai efek antiemetik, serta memperkuat kerja  obat analgetik dan sedatif. Memperpanjang rantai samping dan substitusi gugus  lipofilik pada posisi 2 cincin aromatik menghasilkan senyawa dengan aktivitas antihistamin yang menurun dan menaikkan sifat psikoterapetik.

Dipakai juga untuk pemakaian lokal karena mempunyai  efek anestesi lokal.

2. Trimeprazin Tartrat USP ;  Temaril tartrat; (±) - 10-(3-dimetilamino-2-metilpropil) feno-tiazin tartrat

Berupa serbuk kristal putih  yang mudah larut dalam air dan alkohol. Aksi antihistaminnya sekitar 1,5 – 5 kali prometazin.  Selain itu juga mempunyai aksi antipruritik.

3. Metdilazin Hidroklorida USP; Tacaryl Hydro- chloride ;  (±)-10-[(1-metil 3 pirolidinil)  metil] fenotiazin monohidroklorida

Berupa serbuk kristalin kehitaman dengan bau sedikit karakteristik.  Aktivitasnya sama dengan metdilazin dan diberikan secara oral untuk efek antipruritik. Absorbsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.

Pertanyaan:

1. dimana letak farmakophor dari struktur senyawa diatas ?

2. Apa nama lain dari reseptor H-1, H-2, H-3, H-4

3. apakah ada obat golongan fenotiazin yang aman bagi anak-anak? klau ada berikan contoh dan alasannya!

4. kebanyakan turunan fenotiazin tidak hanya berkerja sebagai antihistamin , berikan efek lain yang ditimbulkan dari obat turunan fenotiazin!

Saran:

1. berikanlah saran terkait materi antihidtamin diatas !

analgesik

Defenisi Analgetik

     Analgesik atau analgetik, adalah obat yang digunakan untuk mengurangi atau menghilangkan rasa sakit atau obat-obat penghilang nyeri tanpa menghilangkan kesadaran.

Obat ini digunakan untuk membantu meredakan sakit, sadar tidak sadar kita sering mengunakannya misalnya ketika kita sakit kepala atau sakit gigi, salah satu komponen obat yang kita minum biasanya mengandung analgesik atau pereda nyeri.

Obat saraf dan otot golongan analgesik atau obat yang dapat menghilangkan rasa sakit/ obat nyeri sedangkan obat antipiretik adalah obat yang dapat menurunkan suhu tubuh.

Analgesik sendiri dibagi dua yaitu :

1.      Analgesik opioid / analgesik narkotika. Analgesik opioid merupakan kelompok obat yang memiliki sifat-sifat seperti opium atau morfin. Golongan obat ini terutama digunakan untuk meredakan atau menghilangkan rasa nyeri.

1.      Obat yang berasal dari opium-morfin,

2.      Senyawa semisintetik morfin, dan

3.      Senyawa sintetik yang berefek seperti morfin.

Tetap semua analgesik opioid menimbulkan adiksi/ketergantungan, maka usaha untuk mendapatkan suatu analgesik yang ideal masih tetap diteruskan dengan tujuan mendapatkan analgesik yang sama kuat dengan morfin tanpa bahaya adiksi.

Ada 3 golongan obat ini yaitu : 

Analgesik lainnya, Seperti golongan salisilat seperti aspirin, golongan para amino fenol seperti paracetamol, dan golongan lainnya seperti ibuprofen, asam mefenamat, naproksen/naproxen dan banyak lagi.

Berikut contoh obat-obat analgesik antipiretik yang beredar di Indonesia :

1.      Paracetamol/acetaminophen Merupakan derivat para amino fenol. Di Indonesia penggunaan parasetamol sebagai analgesik dan antipiretik, telah menggantikan penggunaan salisilat. Sebagai analgesik, parasetamol sebaiknya tidak digunakan terlalu lama karena dapat menimbulkan nefropati analgesik.

Jika dosis terapi tidak memberi manfaat, biasanya dosis lebih besar tidak menolong.

Dalam sediaannya sering dikombinasi dengan cofein yang berfungsi meningkatkan efektivitasnya tanpa perlu meningkatkan dosisnya.

2.      Ibuprofen

Ibuprofen merupakan derivat asam propionat yang diperkenalkan banyak negara. Obat ini bersifat analgesik dengan daya antiinflamasi yang tidak terlalu kuat. Efek analgesiknya sama dengan aspirin.

Ibuprofen tidak dianjurkan diminum oleh wanita hamil dan menyusui.

3.      Asam mefenamat

Asam mefenamat digunakan sebagai analgesik. Asam mefenamat sangat kuat terikat pada protein plasma, sehingga interaksi dengan obat antikoagulan harus diperhatikan. Efek samping terhadap saluran cerna sering timbul misalnya dispepsia dan gejala iritasi lain terhadap mukosa lambung.

4.      Tramadol

Tramadol adalah senyawa sintetik yang berefek seperti morfin.

Tramadol digunakan untuk sakit nyeri menengah hingga parah. Sediaan tramadol pelepasan lambat digunakan untuk menangani nyeri menengah hingga parah yang memerlukan waktu yang lama.

Minumlah tramadol sesuai dosis yang diberikan, jangan minum dengan dosis lebih besar atau lebih lama dari yang diresepkan dokter.

Jangan minum tramadol lebih dari 300 mg sehari.

5.      Benorylate

Benorylate adalah kombinasi dari parasetamol dan ester aspirin. Obat ini digunakan sebagai obat antiinflamasi dan antipiretik. Untuk pengobatan demam pada anak obat ini bekerja lebih baik dibanding dengan parasetamol dan aspirin dalam penggunaan yang terpisah. Karena obat ini derivat dari aspirin maka obat ini tidak boleh digunakan untuk anak yang mengidap Sindrom Reye.

6.      Fentanyl

Fentanyl termasuk obat golongan analgesik narkotika. Analgesik narkotika digunakan sebagai penghilang nyeri. Dalam bentuk sediaan injeksi IM (intramuskular) Fentanyl digunakan untuk menghilangkan sakit yang disebabkan kanker.

Menghilangkan periode sakit pada kanker adalah dengan menghilangkan rasa sakit secara menyeluruh dengan obat untuk mengontrol rasa sakit yang persisten/menetap. Obat Fentanyl digunakan hanya untuk pasien yang siap menggunakan analgesik narkotika.

Fentanyl bekerja di dalam sistem syaraf pusat untuk menghilangkan rasa sakit. Beberapa efek samping juga disebabkan oleh aksinya di dalam sistem syaraf pusat. Pada pemakaian yang lama dapat menyebabkan ketergantungan tetapi tidak sering terjadi bila pemakaiannya sesuai dengan aturan.

Ketergantungan biasa terjadi jika pengobatan dihentikan secara mendadak. Sehingga untuk mencegah efek samping tersebut perlu dilakukan penurunan dosis secara bertahap dengan periode tertentu sebelum pengobatan dihentikan.

7.      Naproxen

Naproxen termasuk dalam golongan antiinflamasi nonsteroid. Naproxen bekerja dengan cara menurunkan hormon yang menyebabkan pembengkakan dan rasa nyeri di tubuh.

8.      Obat lainnya

Metamizol, Aspirin (Asetosal/ Asam asetil salisilat), Dypirone/Methampiron, Floctafenine, Novaminsulfonicum, dan Sufentanil.

Pertanyaan;

1.        Apa Perbedaan mekanisme obat analgetik sesuai dengan golongaannya ?

2.       Bagaiman mekanisme efek samping dari masing-masing obat analgesik sesuai dengan golongannya?

Methergin®
Obat uterotonik yang spesifik

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Komposisi
Tiap tablet salut gula mengandung 0.125 mg Metilergometrina maleat.
Tiap ampul (l ml) mengandung 0.2 mg Metilergometrina maleat.

Khasiat
Metilergometrina, derifat semisintetik dari alkaloid ergometrina alamiah, adalah obat uterotonik yang poten dan spesifik. Dibandingkan dengan alkaloid golongan ergotamina, maka efek pada pembuluh darah perifer lemah dan jarang menaikkan tekanan darah.

Farmakokinetik
Absorpsi Methergin® baik pada pemberian melalui oral maupun intramuskular adalah cepat, kadar maksimum pada plasma dicapai setelah 30 menit. Absorpsinya menjadi lebih lambat pada gastrointestinal puerperium, kadar maksimum pada plasma dicapai setelah 3 jam. Pada pemberian secara oral, bioavailabilitasnya kurang lebih 60%. Volume distribusinya rendah (0.5 liter/kg). Eliminasinya melalui dua tahap, waktu-paruh yang lama adalah 0.5 sampai 2 jam. Klirens totalnya antara 120-240 ml/menit. Pada pemberian melalui oral hanya 3% zat asal dapat ditemukan pada urine, hal ini menunjukkan metabolisme yang ekstensif. Eliminasinya terutama melalui empedu dikeluarkan bersama faeces.
Jumlah obat yang ditemukan pada ASI sangat kecil, kurang dari 0.3% dari obat yang diminum.
Kerja Methergin® terjadi dalam waktu 30-60 detik setelah penyuntikan I.V. 2-5 menit setelah penyuntikan i.m. dan 5-10 menit setelah pemberian per oral dan bertahan selama 4-6 jam.


Indikasi

• Melancarkan kala 3 pada partus.
• Perdarahan uterus setelah placenta lepas, atoni uterus, subinvolusi uterus pada puerperium, lokhiometra. 
• Perdarahan uterus karena pembedahan caesaria.
• Perdarahan uterus karena abortus.

Dosis

• Melancarkan kala 3: i.m. ½ sampai 1 ml (0.1 - 0.2 mg) setelah kepala atau bahu anterior keluar atau selambat-lambatnya segera setelah bayi dilahirkan.
• Kala tiga pada partus dengan anestesi umum: 1 ml (0.2 mg) i.v.
• Atoni uterus: i.m. 1 ml atau i.v. ½ sampai 1 ml
• Sekio Caesaria: Setelah bayi dikeluarkan secara extraksi, i.m. 1 ml atau i.v. ½ sampai 1 ml atau intramural.
• Membantu involusi uterus: 1 tablet 3 kali sehari, umumnya 3 - 4 hari. 
• Perdarahan puerperal, subinvolusi, lokhiometra: 1 atau 2 tablet 3 kali sehari, atau i.m. ½ - 1 ml

Kontraindikasi
Kehamilan; kala satu dan kala dua pada artus sebelum corona kepala terlihat; inersia uterus primer dan sekunder, hipertensi, toksemia, hipersensitivitas,

Perhatian
Pada letak sungsang, Methergin® baru diberikan setelah bayi dilahirkan, pada partus kembar, setelah bayi yang terakhir dilahirkan. Kewaspadaan diperlukan pada penderita hipertensi, sepsi, penyakit penyempitan vaskuler (obliterasi) dan kelainan hati atau ginjal.
Suntikan intravena diberikan secara lambat. Penggunaan secara i.v. jangan digunakan rutin karena adanya kemungkinan naiknya tekanan darah dan serangan serebrovaskular. Bila penggunaan i.v. sangat diperlukan sebagai 'lifesaving', berikan perlahan-lahan minimum 60 detik dengan pengawasan tekanan darah.

Efek samping
Mual, muntah-muntah dan sakit perut dapat terjadi pada pemberian dosis yang besar. Hipertensi Jarang di laporkan timbulnya kelainan-kelainan kulit, nyeri kepala atau reaksi-reaksi kardiovaskuler seperti hipertensi, vertigo takhikardia, bradikardia.

Interaksi
Vasokonstriktor atau alkaloid ergot lain.

Pengobatan untuk overdosis
Gejala-gejala overdosis yang akut yaitu mual dan muntah, hipertensi atau hipotensi: kadang-kadang kebas dan kesemutan pada ekstremitas atau iskemia perifer; depresi pernafasan,
konvulsi, coma. Pengobatannya harus simtornatis. Bila obatnya baru dimakan, lakukan bilas lambung. Bilamana diperlukan, pengobatan yang spesifik atau simtomatis yang dapat dilakukan: mengawas: fungsi sistim kardiovaskuler dan pernafasan; pada kasus spasme arteri; vasodilator, Bila sedasi diperlukan: diazepam atau barbiturat.

Penyimpanan
Methergin® 0.125 mg tablet salut gula, terlindung dari cahaya dan kelembaban.
Jauhkan dari jangkauan anak-anak. Methergin® 0.2 mg ampul, simpan pada suhu 2° - 8° C, hindarkan dari cahaya langsung.